衰老是许多疾病的最大风险因素，但衰老过程本身如何在细胞层面展开，一直缺乏全局视角。2026 年 2 月 26 日，洛克菲勒大学的华人团队在国际顶尖期刊《Science》正刊发表了一项重磅研究，用优化的单细胞表观遗传技术，绘制了覆盖小鼠 21 种组织、三个年龄阶段、雌雄两性、超过 1000 万个细胞的染色质可及性图谱，首次在生物体尺度上系统揭示了衰老过程中细胞群体的动态变化和表观遗传重塑，更发现了衰老过程中广泛存在的性别差异。
图片来源：Science 论文《Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging》
千万级细胞的全景扫描：如何完成这场衰老的 “大普查”？
要完成覆盖全身 21 种组织、上千万细胞的表观遗传图谱绘制，研究团队对传统的单细胞 ATAC-seq 技术进行了优化，开发了高效的 EasySci-ATAC 组合索引单细胞技术，从而能以低成本、高通量的方式完成如此大规模的样本处理，整个实验流程严格按照标准化的高精度实验步骤推进：
1. 实验动物与样本制备：研究团队选取了 32 只实验小鼠，覆盖 1 月龄（青年）、5 月龄（中年）、21 月龄（老年）三个年龄阶段，雌雄各半。在组织收集前，研究人员通过 EdU 标记对小鼠体内的新生细胞进行标记，以便后续追踪细胞的更新动态。
2. 细胞核提取与纯化分选：解剖获取小鼠的 21 种组织样本后，研究人员对组织进行匀浆处理，提取出完整的细胞核。随后，借助 \\ 荧光激活细胞分选仪（FACS，流式细胞仪）\\ 对细胞核进行纯化，去除细胞碎片与杂质，同时通过荧光通道识别 EdU 标记的新生细胞，完成细胞的预分类，这一步也为后续区分新生与原有细胞提供了基础。
3. 单细胞表观遗传文库构建：基于优化的 EasySci-ATAC 技术，研究人员对分选后的细胞核进行转座酶反应，通过两轮组合索引的 PCR 反应（借助标准 PCR 热循环仪完成），给每个细胞核加上独特的双重条形码标记，从而在一个测序文库中区分上千万个不同的细胞，实现了超高通量的单细胞标记。
4. 文库质检与高通量测序：完成建库后，研究人员首先使用Qubit 荧光定量仪对文库的核酸浓度进行精确定量，再通过Agilent 2100 生物分析仪检测文库的片段分布与质量，确保文库符合测序要求。最终，所有文库在Illumina NovaSeq 6000 高通量测序仪上完成双端测序，获得了超过 1000 万个细胞的染色质可及性测序数据。
研究核心发现：衰老原来是一场全身同步的 “大重塑”
通过对这千万级的单细胞数据进行分析，研究团队得到了一系列颠覆性的发现：
• 细胞版图的剧烈重塑：研究团队在数据中总共鉴定出了 536 种组织特异性主细胞类型，以及 1828 种更精细的细胞亚型。分析发现，约 1/4 的细胞类型在衰老过程中发生了显著的比例变化：执行器官核心功能的特化细胞（比如肌肉干细胞、肾脏足细胞、卵巢颗粒细胞等）出现了广泛的耗竭，而免疫细胞则在全身各个器官中同步扩张，这也从细胞层面印证了 “炎性衰老” 的假说 —— 衰老过程中，身体会逐渐进入一种慢性、低度的炎症状态。
• 全身同步的衰老信号：更令人惊讶的是，这些细胞的变化并非各个器官独立发生，而是存在高度的跨器官同步性。比如，初始 T 细胞、B 细胞前体的耗竭，以及效应免疫细胞的扩张，在多个不同的组织中都同步出现，这说明存在系统性的循环信号，在全身范围内协调衰老的进程。
• 广泛存在的性别差异：研究最意外的发现之一，就是衰老过程的显著性别差异。约 40% 的衰老相关细胞动态变化都存在性别差异，更有数万个染色质开放区域，只在单个性别中发生衰老相关的变化。比如，雌性小鼠在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活，这也能解释为什么女性的自身免疫性疾病患病率远高于男性。
